Gare de l'Est byl otevřen v roce 1849 Compagnie du Chemin de Fer de Paris à Strasbourg (Železniční společnost Paříž-Štrasburk) pod názvem „Štrasburská platforma“. Tato platforma dnes odpovídá hale pro vlaky hlavní trati a byla navržena architektem Françoisem Duquesnayem. To bylo přejmenováno na „Gare de l'Est“ v roce 1854, po rozšíření služby na Mulhouse.
Rekonstrukce stanice následovala v letech 1885 a 1900. V roce 1931 byla zdvojnásobena a nová část stanice byla postavena symetricky se starou částí. Tato transformace významně změnila okolní sousedství.
V horní části západní fasády Gare de l'Est je socha od sochaře Philippe Josepha Henri Lemaire, představujícího město Štrasburk, zatímco východní konec stanice je korunován sochou zosobňující Verdun od Varenne. Tato dvě města jsou důležitými destinacemi obsluhovanými Gare de l'Est.
Dne 4. října 1883 viděl Gare de l'Est první odjezd Orient Expressu do Istanbulu.
Gare de l'Est je terminus strategické železniční sítě táhnoucí se do východní části Francie a došlo k velké mobilizaci francouzských vojsk, zejména v roce 1914, na začátku první světové války. Hall, monumentální obraz Alberta Hertera z roku 1926, ilustruje odchod těchto vojáků na západní frontu.
